学术界与企业界的纽带（中）
厦门心理咨询-德仁心心理咨询：学术界与企业界的纽带（中）
Slide #8 那么一个新药是怎么做出来的呢？一般有这么几步：target validation即靶点证实。做药往往要有一个细胞靶点，这个靶点呢可能是一个酶或受体，离子通道，等等。我们做基础研究，除了发现一些生命科学的基本原理，基本过程外，对新药开发的贡献就是新的靶点的发现，证实。很多论文在研究一些分子的功能。这些分子如果与疾病有关的话，就有可能是一个药物的靶点。很多人都在做，但真正能做出好的新药的靶点，就很少了。有了靶点后就需要找一个与之结合的分子即药物候选者。药物有大分子，小分子，有抗体，有蛋白，它们要与靶点结合。药物与靶点的结合，要有很高的亲和力，特异性，还要能被人体吸收，转运，并在体内有一定时间的存活，这是非常困难的事。所以要进行大规模的药物筛选，往往是从近百万的分子库中筛选出几百到上千个hits。这些hits再经过很多轮的二级三级筛选，选出一小部分叫做lead，将其做化学优化。称为Lead optimization。再通过一系列的细胞学，药代动力学，以及在体动物试验，最后找到一个药物特性好功能也好的分子，即candidate selection。拿到candidate候选者药之后，还要做preclinic development即动物安全实验。严格的实验证明该药物对动物没有毒性或副作用，你就可以向药检局申请IND（Investigational New Drug）。被批准后才能开始在人身上试验了。
一般生物医药公司都要有一个具有不同时期药物研发链，即pipeline。因为做药是个连续的过程，需要持续不断的做研发，推出新的候选者药。否则药物的专利一过期，药厂就不能维持生存了。Pipeline中的东西有一部分是靠自己从头研发的，一部分是从本公司其他部门转过来的，还有一部分是和学术界合作，或者是从其他药厂，小的医药公司，生物高科技公司买来的。这就是所谓BD（business development）。这里讲的是制药的一个过程。很多研究论文发现了新的药物靶点target。经过大量的研发工作，我们把它变成candidate。大概100个validated target可以出10个candidate，10个candidate可能最后会做出1个药。 如前所述，一个药物candidate申请到IND后，可以上人体临床实验。临床有一期，二期，三期。一期是安全实验，主要考虑药物安全，药代动力学等问题。大概是50人左右，不一定是病人，正常人也行，大概要六个月左右的时间。第二期叫Proof of Concept (PoC)，规模也比较小，有一部分是看安全性，还有部分是看它有没有效果。尤其是二期临床的后面，着重看药效。大概是1.年半到2年的时间。药无非就是这两件事情，第一是安全，第二是有没有效。最后是三期，是大规模药效检测。可以有很多人，可以到几千个人，要花2年3年甚至5年的时间才可以出来。所以做药要这么多钱。等到做出来全部都是成功的，安全又有效的话，可以向FDA申请NDA (New Drug Application)。经FDA批准后，医生就可以开给病人用了。这就是药物研发的全过程。
Slide #9药物研发，失败率是非常大的。第一个失败的地方是target attrition。很多target你在做研究的时候觉得很好，做到一定程度后，发现它不能做药。或者因为它在细胞内不太可及地方，或在细胞内浓度太高不易阻断，或在体内有其他功能，会有靶点本身带来的毒性。第二个失败的地方是molecule attrition，有些target是不错，但找不到分子去激活它或抑制它。尽管我们现在已经有很多很多分子，但就是找不到特定的分子构架，可以与该靶点结合。或者找到了结合分子但是它有毒性。第三个失败的地方clinic attrition，药物在动物身上的效果非常好，但是用到人身上效果就不行了。动物和人不一样，在动物身上有效，但在人身上没效，或者在人身上有某种特殊的毒性，不能吃了。所以我们花很大的力气去把失败率降低。我们选target的时候，就要考虑减低失败率，选molecular、做clinic的时候也是一样。
接下来我要比较一下学术界和工业界的差异。
Slide #10先讲产出Output。大家都知道，你们做科研工作，就是发表paper。一个好的科研工作，一篇好的文章，基本上要有三条基本原则。第一条：你必须要做一个科学上重要的（significant）课题。你的课题不是那么重要的话，你根本就做不了好文章，上不了好杂志。这是最重要的一条。但是很多情况下，大家是知道什么事情是重要的。所以第二条原则是创新。 你做的东西有没有独特性，有没有创新思维，是不是creative，是不是novel，世界上有没有人想到这个课题想到同样的题目。所以做课题你在方法思路观点等方面，一定要有创新。最后一个原则是扎实可靠。你做课题一定要是非常solid and rigorous。做一个问题要反复的从不同角度去做实验，要经得起推敲。这三条缺一不可，有了这三条后就基本有可能做好课题，写好文章了。这是学术界的要求。它的产出是paper，paper一定要有新意，语不惊人誓不休。在制药界就完全不一样了，它的产出是药。做什么事情都围绕一件事情，就是药。它考虑的是安不安全，有没有效，有没有市场。假如说有个药非常安全，但效果不佳，或者有很强的副作用，病人是不会愿意吃的，医生也不会开。假如一个要很有效也安全，但保险公司不给报销或者市场很小也卖不了高价，那也是白搭。
Slide #11 再从研究风格style上来看。在学术界你首先想到的是假说hypothesis driven，你先设一个假说，然后去证明或否定它。项目评审是教授要申请一个基金，先提交一份提案，送到基金会由专家评审，评审通过后拿到钱，这个叫“开初评审”beginning review。freedom是做学术研究的精髓，你有比较大的自由度，想做什么，怎么做，都由你自己决定。 做学术还非常强调第一first，你要争做第一个发现者，第二就没意思了。总之，学术生涯的一个基本点就是independence，强调的是独立性。工业界就不一样了，你首先想到的是任务，是mission oriented，有一个任务目的，我是根据目的来决定我的行为的。评审也和学术界不一样，工业界是“最后评审”的end review。先给你点小钱让你先做出来，做出来之后再给你更多的钱，往往是在最后才做评审的。工作作风方面强调严格的纪律discipline。能做第一也不错，但不是那么强调。更为重要的是合作，因为做药不是一个人，一个小组就能做出来的。需要很多很多人，需要合作。合作精神非常重要。强调不是独立性，而是团队精神team work。
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